作者：seacat 7月21日，阿斯利康公司官宣FLAURA2研究达到总生存期（OS）终点，证实一线奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药可以为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来具有统计学显著意义及临床意义的持续OS获益。此前FLAURA2研究第二次OS中期分析已显示OS获益趋势（HR=0.75），最终的 OS 分析显示出与先前中期 OS分析一致的OS获益，预计将在今年即将召开的学术会议上正式公布OS最终分析结果。 目前，EGFR突变一线治疗已经有两个联合用药方案（另一个是埃万妥单抗联合兰泽替尼）可显著改善OS，EGFR突变一线治疗形成了3代TKI单药和两个联合用药方案三足鼎立的局面，那么这些联合用药方案的疗效、毒性、耐药机制有何差异？患者如何选择？ 一线联药方案总体疗效差异不大 FLAURA2研究的联合用药方案是奥希替尼+铂类+培美曲塞化疗，而MARIPOSA研究则是埃万妥单抗+兰泽替尼，埃万妥单抗是靶向EGFR和c-Met的单抗隆抗体，兰泽替尼则是第三代的EGFR-TKI。这两个联合用药方案没有头对头直接比较的研究，不过 FLAURA2和MARIPOSA研究的对照组都是单药奥希替尼，所以可以间接比较一下。 下面的表格列出了FALURA、FLAURA2和MARIPOSA研究的主要数据，从这些数据可以看到，无论是奥希替尼+化疗还是埃万妥单抗+兰泽替尼，总体的疗效都优于单药奥希替尼，也都有总生存期获益，而且两个联合用药方案的总生存期获益（OS HR）也没有明显差异，但是代价都是增加了不良反应。 [attach]97373[/attach] 图一 FALURA、FLAURA2和MARIPOSA研究的主要数据 联合用药的代价-药物毒性、时间毒性和经济毒性 联合用药会增加不良反应，在FLAURA2研究中不良事件发生率和严重程度在诱导期（0~3个月）最高，在维持期（>3个月）随着时间的推移而降低；≥3级不良事件（总体发生率为64%）约减少了一半，从0~3个月时的49%降至3~9个月时的24%，并在剩余的治疗时间内保持该水平。联合组大多数≥3级不良事件为血液学毒性（中性粒细胞减少和贫血），与预期的化疗相关不良事件一致。联合组和单药组≥3级发热性中性粒细胞减少发生率分别为4%和0%，≥3级间质性肺病（ ILD）/肺炎发生率分别为1%和2%。 联合组和单药组中导致奥希替尼中止的不良事件率分别为11%和6%；最常见的、导致两个研究组停用奥希替尼的事件主要为方案要求的停止治疗、间质性肺病ILD（2% vs. 2%）和肺炎（1% vs.<1%）。导致含铂化疗停药的最常见不良事件为血小板减少和中性粒细胞计数减少（均为2%），导致培美曲塞停药的最常见不良事件为贫血和中性粒细胞减少（均为5%）。 奥希替尼联合化疗的不良反应主要是化疗导致的，集中在双药化疗治疗期间，而临床医生对于铂类+培美曲塞化疗的不良反应预防和处理是驾轻就熟的，因此奥希替尼+化疗方案在临床上是更易于应用的。 埃万妥单抗+兰泽替尼最常见的不良反应 (≥20%) 为皮疹、指甲毒性、输液相关反应 (埃万妥单抗)、肌肉骨骼疼痛、水肿、口腔炎、静脉血栓栓塞、感觉异常、疲劳、腹泻、便秘、出血、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒、恶心和眼部毒性。埃万妥单抗+兰泽替尼组有10%的患者因治疗相关不良事件终止治疗，而奥希替尼组为3%。 静脉血栓栓塞（VTE）是美国FDA明确提及的埃万妥单抗+兰泽替尼治疗的严重安全信号，埃万妥单抗+兰泽替尼治疗的最初四个月应口服抗凝药物，进行预防性抗凝治疗。MARIPOSA研究中由于很少患者（5%）接受预防性抗凝治疗，因此埃万妥单抗+兰泽替尼组有高达40%的患者发生VTE，而奥希替尼组为11%。 此外，输液相关反应（IRR），以及皮疹和甲沟炎也是需要预防的不良反应，随着皮下注射剂型的埃万妥单抗获批，输液相关不良反应有望减少。 埃万妥单抗+兰泽替尼的不良反应相对来说临床医生处理的经验较少，除了危险的静脉血栓，其皮肤毒性强过一般的EGFR-TKI单药治疗，对患者生活质量影响较大，需要重视。 [attach]97372[/attach] 图二 埃万妥单抗+兰泽替尼治疗需要特定不良反应预防措施 除了药物本身的毒性，治疗所需要花费的时间也很影响患者的生活质量，这就是治疗方案的时间毒性。EGFR-TKI单药治疗的时间毒性是最小的，因为可以居家口服药物。而无论是奥希替尼+化疗还是埃万妥单抗+兰泽替尼，患者都需要隔三差五的去医院输液，在治疗初始的2个月内，奥希替尼+化疗至少要在治疗上花费6小时，而埃万妥单抗+兰泽替尼则需要38.5个小时，埃万妥单抗皮下注射剂型虽然可以免去输液所费的时间，但治疗频率没有降低，患者还是经常要去医院打针（每两周一次）。 [attach]97371[/attach] 图三 治疗初始2个月内奥希替尼、奥希替尼+化疗、埃万妥单抗+兰泽替尼治疗所需时间 经济毒性，即药物的经济负担也是影响药物应用的重要因素，联合用药毫无疑问是会增加费用。不过奥希替尼+化疗增加的经济负担相对较轻，因为这些药物都比较老，价钱不高，是比较有“性价比“的。埃万妥单抗+兰泽替尼是全新的药物，价钱不低，目前也不能医保报销，经济毒性是比较大的。 不同联合用药方案对后续治疗的影响 无论是奥希替尼+化疗还是埃万妥单抗+兰泽替尼，都没有新的耐药机制，不过埃万妥单抗+兰泽替尼对EGFR和MET的抑制更强，所以耐药后比单药奥希替尼更少出现EGFR和MET相关的耐药基因改变（如EGFR C797S突变，MET扩增），就是说埃万妥单抗+兰泽替尼耐药后可用靶向治疗对付耐药的可能性降低，更可能用依沃西单抗+化疗这类免疫化疗方案。 [attach]97370[/attach] 图四 埃万妥单抗+兰泽替尼和奥希替尼单药的耐药机制 相对来说奥希替尼+化疗对耐药机制的影响更少，EGFR和MET相关耐药变异的发生率没有比奥希替尼单药下降太多。 [attach]97369[/attach] 图五 奥希替尼+化疗和奥希替尼单药的耐药机制 不过奥希替尼+化疗这个方案等于将后续的含铂双药化疗方案提前应用，那么奥希替尼+化疗耐药后就可能无法再用含铂双药化疗方案，这就限制了后续免疫治疗的应用，因为对于耐药的EGFR突变，免疫治疗一般要联合含铂双药化疗。此外埃万妥单抗目前在国内的EGFR-TKI耐药适应症是需要联合含铂双药化疗的，用过奥希替尼+化疗后这个方案也无法用了。因此奥希替尼+化疗耐药后除了根据耐药变异选择相应靶向药治疗，还要考虑TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗。 [attach]97368[/attach] 图六 不同的初始治疗方案导致不同的后续治疗路径 哪些患者需要联合用药方案 奥希替尼+化疗和埃万妥单抗+兰泽替尼的OS获益都是以治疗毒性为代价的，但是我们也要看到在临床研究中有20%左右，甚至更高比例的患者是无法接受二线治疗的，就是对相当一部分患者来说“首战即决战“，一线治疗就是他们唯一的治疗，只有强力的一线治疗才最大可能延长这类患者的生命。因此高危患者更需要一线联合用药方案，而低危患者肿瘤发展慢，即使进展也不容易危及生命，更有可能接受二线治疗，因此单药就能保证较好的疗效，也不需要承受额外的毒性。 说到高危，一般临床特征如基线脑转移、肝转移、TP53共突变，都预示着这些患者预后较差，但没有这些特征的患者其实也可能高危。从FLAURA2和MARIPOSA研究的探索性分析看，基线ctDNA阴性（无法检出）的患者更可能是低危，这些患者接受单药奥希替尼治疗的PFS和联合治疗差异不大。 [attach]97367[/attach] 图七 FLAURA2和MARIPOSA研究中有和无高危因素患者的PFS获益 [attach]97366[/attach] 图八 基线ctDNA阴性患者单药奥希替尼的PFS和联合治疗差异不大 一线治疗没有唯一答案 由于治疗方案日益多样化，晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的治疗决策也变得越来越复杂，疗效不是唯一的考虑因素，还需要结合不良反应、药物可及性、患者意愿（生命的长度和质量）进行综合考虑。疗效来说，联合治疗优于TKI单药，尤其是在高危患者中，但联合治疗的毒性也更大，而药物可及性方面埃万妥单抗联合兰泽替尼在国内的可及性是比较低的，埃万妥单抗虽然已经上市，但没有经典EGFR突变一线治疗的适应症，价格较高，也不能医保报销。总之，一线治疗没有唯一的答案，需要个性化治疗。 [attach]97365[/attach] 图九 EGFR突变晚期NSCLC一线治疗考虑因素 参考文献 2、 Valdiviezo Lama N, Okamoto I, Hughes BGM, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. Ann Oncol. 2024;9(suppl 3):1-53. doi:10.1016/esmoop/esmoop102569 3、 RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) plus LAZCLUZE™ (lazertinib) outperforms osimertinib with a significant and unprecedented overall survival benefit in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer. News release. Johnson & Johnson. March 26, 2025. Accessed March 26, 2025. https://tinyurl.com/3evwu3cf 4、 James Chih-Hsin Yang, et al, FLAURA2: Resistance, and impact of baseline TP53 alterations in patients treated with first-line osimertinib with or without platinum-pemetrexed.Presented at WCLC 2024. 5、 LBA55 Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: An early analysis from the phase III MARIPOSA study Besse, B. et al. Annals of Oncology, Volume 35, S1245 - S1246 7月福利 与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情点击《公益再升级！低至2000+的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。 [attach]97374[/attach] 文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。 |
