作者：Tony 在肺癌精准治疗版图里，ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者仅占2.59%[1]，却对应每年约15000-20000名新发中国患者。当罕见基因突变遇上庞大肺癌基数，“小众”瞬间放大为“不可忽视”。 而且对于这些患者而言，治疗的挑战不仅在于寻找有效的药物，更在于如何应对高于其他突变的脑转移发生风险。超1/3的ROS1阳性患者初诊时已发生脑转移[2]，且40%~58%的患者可能在治疗过程中发生脑转移[3]。这一特点使得患者对任何神经系统症状——尤其是服药后出现的“头晕”——都格外敏感和担忧。 治疗的希望和“头晕”疑虑 44岁的林女士被确诊为晚期肺腺癌时，感觉“天塌下来了”。作为一位母亲，她最担心的是无法陪伴还在上小学的孩子成长。经过基因检测，她被诊断为ROS1融合阳性NSCLC——这一结果虽然意味着确诊癌症，但也为她带来了明确的治疗方向。 目前，ROS1阳性NSCLC的治疗已经拥有多个靶向药物，包括最早的克唑替尼，以及后续的恩曲替尼、安奈克替尼，还有新一代的瑞普替尼和他雷替尼等。在主治医生的指导下，林女士综合评估了各项临床数据，最终选择了新一代ROS1抑制剂瑞普替尼。 瑞普替尼2024年5月在国内上市，今年1月1日正式纳入医保目录（医保前月均治疗费用1.2w左右，随后患者可根据当地医保政策进行报销）。根据近期世界肺癌大会（WCLC 2025）公布的瑞普替尼最新长期随访数据[4]，一线治疗后患者客观缓解率（ORR）为79%，中位缓解持续时间（mDOR）为36.8个月，中位无进展生存期（PFS）为31.1个月；对于已发生脑转移的患者，颅内ORR达到89%；安全性方面，64%的患者报告了治疗相关头晕，多数为1-2级。 治疗初期，林女士的整体情况良好，服药两周后，她开始偶尔感到头晕，这让她立即紧张起来——她之前了解过ROS1阳性肺癌容易发生脑转移，担心这是病情进展的信号。 服药初期感到头晕，多数属于治疗副作用 林女士的担忧并非个例。在ROS1阳性肺癌患者群体中，服药后出现头晕时的第一反应往往是——会不会是脑转移？ 对此，中山大学附属第一医院唐可京教授在与癌共舞论坛直播中介绍过如何鉴别“头晕”等脑部反应是脑转移还是药物作用：
同时，复旦大学附属华山医院张鼎教授在与癌共舞论坛直播中也曾介绍过，瑞普替尼入脑效果良好，但易引发神经系统症状。若患者初治时无脑转移且无精神症状，停药后症状消失、用药后复发，则可明确为药物相关不良反应；然而，对于经多线治疗后出现脑转移及神经症状，再使用瑞普替尼的患者，则较难区分症状是由脑转移病灶进展还是药物不良反应导致，需要配合主治医生精准鉴别，以免影响整体治疗决策。 那么，为什么服用瑞普替尼后可能出现“头晕”呢？ 强大的血脑屏障穿透能力。因为ROS1阳性患者脑转移发生率很高，瑞普替尼被设计为具有高效血脑屏障穿透能力，这是其能够有效控制脑转移灶的关键。然而，这种特性也意味着药物更容易影响中枢神经系统，可能导致头晕、共济失调等不良反应[5]。 对NTRK靶点的抑制效应。瑞普替尼是一种ROS1/TRK双靶点抑制剂，除了抑制ROS1以外，还能抑制NTRK靶点（NTRK相关适应症尚未在国内获批）。TRK家族在中枢和周围神经系统的发育、维持及功能中起关键作用，药物对NTRK靶点的抑制可能直接干扰神经元信号传导，导致神经毒性（如头晕、感觉异常）[6]。 个体敏感性差异。每个人对药物的代谢和敏感性存在差异，这解释了为什么有些患者出现明显头晕，而另一些患者则几乎没有这种感觉。 ROS1靶向药引发头晕应对技巧 药物就像一把双刃剑，在起到治疗作用的同时，都可能会导致一些不良反应。  不良反应的严重程度因人而异，严重程度等级划分如上表[7] 在安全性方面，瑞普替尼耐受性良好，大多数治疗相关不良事件为1~2级，通过规范管理可有效控制，因不良反应导致的瑞普替尼治疗终止率仅2.8%。 具体来看，头晕是瑞普替尼治疗期间较为常见但可控的不良反应，最早可能在吃药一周左右出现，但无需过于担心，10个人中大概只有1人需要对应采取措施，如在医生指导下调整用药剂量、优化用药时间等。 随着用药时间推移，多数患者头晕会在半年内逐渐缓解，这是因为我们的身体对药物具有一定的耐受性，同时药物在体内达到稳态浓度，形成平衡，相关不良反应也会随之减轻。 不过，如果患者出现了不耐受的2级或3级的神经系统不良反应，包括头晕、共济失调和认知障碍等，根据瑞普替尼药物说明书建议还是会暂停给药，待症状缓解后，需要在医生指导下按原剂量或降低一个剂量水平恢复用药。如出现4级神经系统不良反应，则会建议停用药物（具体参见以下表1&表2）。  除此之外，唐可京教授在直播中还介绍了在日常生活中，患者可以如何通过调整生活方式缓解头晕：
4 理性看待药物不良反应，最大化发挥治疗效果 瑞普替尼在发挥抗肿瘤作用的同时，可能伴随一些不良反应，这与其较高的颅内渗透性，以及NTRK靶点的作用机制相关。了解不良反应背后的科学机制，能帮助我们更从容地配合治疗，让药物发挥最大价值。 除瑞普替尼常见的“头晕”等不良反应外，其他如克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼等ROS1靶向药的不良反应在种类和发生率上也都存在差异，涉及神经、胃肠、血液等多个系统，具体需参考药品说明书。 常见的如消化系统方面，肝功能异常需要重视，表现为转氨酶、胆红素升高，需通过定期复查肝功能监测，如果患者出现眼黄等症状时则已较为严重；此外，还可能出现便秘、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退等表观症状，需要进行对症处理。 皮肤及粘膜反应也较常见，包括不同形态的皮疹（如红斑、丘疹）、甲沟炎、口腔溃疡及皮肤瘙痒等。血液学改变方面，可能出现白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞减少，以及轻度贫血等，因此需定期进行血常规检查。全身反应可能有乏力、颜面及双下肢水肿。此外，还可能出现一些特异性反应，如视觉异常、味觉障碍、头晕头痛、心电图QT间隙延长、严重心律失常、血脂增高等。 抗癌是一场持久战，靶向药是重要武器，但用对时机、及时调整才能事半功倍。重要的是，现代医学已经可以妥善应对绝大多数不良反应，如瑞普替尼常见的“头晕”问题，一般并不需要调整用药，通过医生专业的指导，既能控制不适，又不会影响治疗效果。 写在最后 从“罕见”到“被看见”，ROS1融合阳性NSCLC的精准诊疗之路正在不断通畅，以瑞普替尼为代表的ROS1靶向药兼顾系统疗效和颅内疗效，虽然引发的“头晕”较为常见，但它大多是轻度至中度的，及时采取科学有效的应对措施，患者完全可以度过这一难关，并不会影响生活质量。 故事还未完结，生命还在延续，医学仍在进步……随着肺癌治疗技术日新月异，未来我们还将拥有疗效更好、副作用更少的治疗选择，帮助患者更好地走向来日方长！  来源：摄图网 参考文献 [1]《中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状白皮书》 [2] Yu L, Yang R, Long Z, Tao Q, Liu B. Targeted therapy of non-small cell lung cancer: mechanisms and clinical trials. Front Oncol. 2024;14:1451230. Published 2024 Sep 26. [3] Zhang Q, Chen K, Yu X, Fan Y. Spotlight on the treatment of non-small cell lung cancer with rare genetic alterations and brain metastasis: Current status and future perspectives. Int J Cancer. 2024;155(12):2117-2128. [4]MA02.03Repotrectinib in Patients With ROS1 Fusion-Positive (ROS1+) NSCLC: Long-Term Follow-Up From the Phase 1/2 TRIDENT-1 Trial https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/21151/Session/212 [5]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, Kim SW, Solomon BJ, Dziadziuszko R, et al; TRIDENT-1 Investigators. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131. [6]Liu, D. et al. Characterization of on-target adverse events caused by TRK inhibitor therapy. Ann Oncol 31, 1207-1215, doi:10.1016/j.annonc.2020.05.006 (2020). [7]常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版. 与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。 与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。 |
