疾病控制率93.8%，首次亮相的这款肺癌新药即将打破这一突变“无药可用”的局面！

作者：seacat

2025年世界肺癌大会（WCLC 2025）报道了KRAS突变的最新进展，包括二代KRAS G12C抑制剂Olomorasib联合免疫治疗+/-化疗用于初治患者的客观缓解率超60%，同时安全性较好，没有严重的肝毒性；国产KARS G12D抑制剂GFH375用于经治患者的客观缓解率达57.7%，600 mg剂量组的客观缓解率达68.8%，停药率低至4.2%。

Olomorasib联合K药，无化疗缓解率仍高达73%

WCLC 2025报道了二代KRAS G12C抑制剂Olomorasib联合K药（帕博利珠单抗，抗PD-1）用于KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线治疗的最新数据。

研究纳入85例患者，63% 的患者 PD-L1 ≥50%，21% 的患者 PD-L1 1-49%，16% 的患者 PD-L1 <1%。入组患者随机1:1接受50 或 100 mg剂量，每天两次的Olomorasib。

研究数据显示，在总体患者中客观缓解率（ORR）达73%，其中PD-L1≥50%的患者ORR达78%。而在PD-L1 1-49%和PD-L1<1%的患者中均有完全缓解病例。

缓解时间持久，目前中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）均未达到。

图一 Olomorasib联合K药一线治疗的疗效，留意PD-L1 1-49%和PD-L1<1%的患者也有很多肿瘤显著缩小

安全性方面，常见不良反应包括腹泻、肝酶升高（ALT/AST）、恶心、疲劳、呕吐、瘙痒和食欲下降，详见图二。

肝酶升高多数为≥3级，中位发病时间为61天，持续时间为7天，经过药物剂量调整和激素治疗后所有≥3级肝酶升高均恢复至1级或正常。肝酶升高未见并发的临床症状。

值得注意的是治疗相关的间质性肺病（ILD）有2例，发生率为2.4%，其中1例为3级，1例为4级，属于比较重度，需要重视。

图二 Olomorasib联合K药一线治疗的安全性汇总

图三 Olomorasib联合K药导致的肝酶升高发病情况

Olomorasib联合K药+化疗，缓解率达61%

WCLC 2025报告了LOXO-RAS-20001（I期研究）和SUNRAY-01（III期研究）中的安全性导入部分，接受Olomorasib联合化学免疫疗法进行一线治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的综合分析结果。

共有77例患者接受了Olomorasib联合化学免疫治疗，其中 PD-L1＜1%的患者占33.8%，PD-L1 1-49%的占40.3%，PD-L1≥50%的占23.4%（2.6%未知）。

总体患者的ORR为61%，其中PD-L1<1%的患者ORR为50%，PD-L1 1-49%的患者ORR为68%，PD-L1≥50%的患者ORR为67%。

中位起效时间为1.4个月，64%的患者治疗持续时间不低于6个月，不管PD-L1表达高低，均有治疗时间超过6个月的病例。

图四 Olomorasib联合K药+化疗一线治疗的肿瘤缓解情况

常见不良反应，包括恶心、呕吐、肝酶升高、骨髓抑制等，详见图五。通过剂量调整和/或激素治疗，血液学毒性和肝酶升高总体可控。

有两种不良反应需要注意，肺炎/间质性肺病发生率为10.4%，3级发生率为2.6%，其余为2级；全血细胞减少症有2例，发生率为2.6%，其中1例为3级，1例为4级，全血细胞减少是指外周血中红细胞、白细胞、血小板同时减少。

图五 Olomorasib联合K药+化疗一线治疗的安全性汇总

GFH375治疗KRAS G12D 突变非小细胞肺癌缓解率达57.7%

KRAS G12D突变是人类癌症中最常见的致癌驱动因子之一，约4%的非小细胞肺癌患者携带该突变，且与较差预后相关。目前尚无针对KRAS G12D的靶向疗法获批。

GFH375为我国劲方医药自主研发的KRAS G12D抑制剂，目前已被美国食品和药品监督管理局（FDA）授予快速通道认定，用于KRAS G12D突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线及后线治疗。GFH375于2024年6月在国内临床获批，目前已在国内进入II期研究。

WCLC 2025大会报告了28例经治的KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者接受GFH375治疗的最新数据。其中22例患者有基线PD-L1 TPS记录：TPS<1%、1%-49%和≥50%者分别占59.1%（13例）、36.4%（8例）和0%。所有患者基线时均存在转移灶，64.3%（18/28）接受过≥2线全身性治疗，96.4%（27/28）曾接受抗PD-1/PD-L1治疗。

在26例疗效可评估患者中，ORR为57.7%，疾病控制率（DCR）为88.5%。600 mg每日一次剂量组的ORR为68.8%，DCR为93.8%。

5例基线存在脑转移的患者中，2例达到部分缓解。

中位起效时间为6.3周，目前大部分患者仍在继续接受治疗，中位治疗时间为15.1周。

图六 GFH375治疗经治KRAS G12D非小细胞肺癌的疗效数据

在18例进行了基线ctDNA检测的患者中，9例检出KRAS G12D突变，共存突变基因包括KEAP1（33.3%，6/18）、STK11（33.3%，6/18）、TP53（27.8%，5/18）和PIK3CA（11.1%，2/18）。共存突变对客观缓解率没有明显的影响。

图七 共存突变与GFH375的ORR  m为突变型，wt为野生型

最常见的治疗相关不良事件（TRAE）（发生率≥20%）包括腹泻、呕吐、恶心、贫血、食欲下降、中性粒细胞计数下降、白细胞计数下降、天冬氨酸氨基转移酶升高、乏力、低蛋白血症和丙氨酸氨基转移酶升高，以1-2级为主。治疗相关3/4级AE和严重不良事件（SAE）发生率分别为27.5%（39/142）和7.7%（11/142）。11例患者（7.7%）因TRAE减量，6例（4.2%）停药，无治疗相关死亡事件。

总结

对于KRAS G12C突变的一线治疗，目前的发展趋势是靶向联合治疗，有靶向联合免疫，靶向联合靶向。Olomorasib交出了靶向联合免疫的初步答卷，缓解率较高，且PD-L1低表达仍有很好的疗效，肝毒性可控，不过需要注意肺炎。此外Olomorasib联合单药免疫的缓解率似乎不比联合免疫+化疗低，未来能否去化疗呢？有待研究验证。

对于KRAS G12D突变，靶向治疗已经近在眼前，GFH375展现了较高的缓解率和较低的毒性，期待能快速上市，解患者燃眉之急。

   

参考文献

1、M.L. Johnson, et al. Efficacy and Safety of 1L Olomorasib Plus Pembrolizumab in KRAS G12C-Mutant NSCLC: Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01. 2025 WCLC Abstract MA02.06.

2、M.V. Negrao, et al. Efficacy and Safety of 1L Olomorasib + Chemoimmunotherapy in KRAS G12C-Mutant NSCLC: Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01. 2025 WCLC Abstract OA08.02.

3、Z. Li, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC Abstract MA02.07.

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