关于Brigatinib联合爱必妥方案的几个关键问题

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原创：希望树老马希望树
前文《解析Brigatinib（AP26113）及联合爱必妥方案》的方案（表3）经一些患者试用后，做一些补充说明。

※Brigatinib的剂量
虽然药厂没有给出Brigatinib（AP26113，布格替尼）的最大耐受剂量，但从ALK患者的使用经验看，剂量超过240mg每天一次时，绝大多数患者不能耐受。目前只有一位病友使用过Brigatinib 480mg隔天一次，以及720mg每周一次的剂量。奥希替尼耐药后，患者的身体状态普遍比较弱，药物加量要非常谨慎。

※爱必妥的剂量
爱必妥（Cetuximab，西妥昔单抗）说明书中是单周方案（初始400mg/㎡体表面积，以后每周250mg/㎡体表面积）。一些肠癌的临床研究显示，双周方案（500mg/㎡每二周一次）与单周方案的疗效类似，副作用更小一些，而且患者去医院的次数减了一半。

爱必妥联合阿法替尼的最低剂量是阿法替尼40mg每天一次，爱必妥250mg/㎡每二周一次，最大耐受剂量是阿法替尼40mg每天一次，爱必妥500mg/㎡每二周一次。应用最大耐受剂量时，3级以上不良反应比例为46%，36%的患者需要减量，13%的患者停药。

结合一些病友实际使用经验，Brigatinib联合爱必妥方案中的爱必妥剂量修订为：最低剂量爱必妥250mg/㎡体表面积每二周一次，最大耐受剂量500mg/㎡体表面积每二周一次，从最低剂量开始，根据不良反应和疗效，再做调整。

体表面积计算公式（许文生氏公式）：

假如一位女性患者的身高是160cm，体重是70kg，体表面积为1.72 ㎡，爱必妥按250mg/㎡计为4支，按500mg/㎡计为8支。

※方案无效的原因
（1）患者发生间质性肺炎，无法继续服用Brigatinib；
（2）患者服用Brigatinib到达最大耐受剂量后，体内的血药浓度仍无法达到有效阈值以上；
（3）患者体内存在其它耐药机制。
AURA3临床研究中，C797X/T790M顺式耐药突变比例为15%（11/73），然而这些患者中还有部分人合并有其它耐药机制，最常见是MET扩增（5人，占45%）,还有BRAF 600E突变、KRAS G12D突变和FGFR3-TACC3融合等。

对于EGFR Del 19/C797X/T790M顺式突变的奥希替尼耐药患者，如果有MET扩增等其它耐药机制共存，使用Brigatinib联合爱必妥是不会有效的。尤其是MET扩增，检测外周血不容易检测出。而检测肿瘤组织，还存在肿瘤异质性的问题。

※脑转移患者
虽然Brigatinib治疗脑转移的ALK融合阳性患者的疗效很好，但由于爱必妥无法穿透血脑屏障，对于脑实质转移和脑膜转移的EGFR患者，Brigatinib在脑组织和脑脊液里的血药浓度不足以压制肿瘤细胞。

对于使用Brigatinib联合爱必妥方案的患者，如果出现新增或复发脑转移，身体允许的话，首先考虑放疗，其次是穿插使用奥希替尼、达可替尼、AZD3759和贝伐单抗等药物。

瓶子 · 发表于 2019-6-28 15:39:32

在此篇文章后有位病友咨询，比较有意思，特摘录下来了
松：既然血液查不出met，肿瘤异质性也无法都穿刺检测，最经济的方法就是直接9291联合280或184比较前后的ct结果？要先排除met扩增才能用爱必妥方案吧？

作者：应用此方案首要条件是检测出EGFR DEL 19/c797s/t790m三联突变，如果当时MET扩增阴性，应用此方案无效，可以在Ap联合爱必妥的基础上再联合INC 280。单纯9291联合met药也是无效的。